Mutace – Jakákoliv dědičná změna v genetickém materiálu, změny v DNA, změny s negativními důsledky
(variace = neškodné změny)
Mutageny – látky či faktory vyvolávající mutace. Jejich schopnost poškodit DNA = mutagenita, genotoxicita
Pozitivní mutace – zdroj dědičné variability (proměnlivosti), jedinci s výhodnými znaky, význam pro evoluci
Negativní mutace – hromadění vadných genů, vznik geneticky podmíněných onemocnění, tvorba nádorů…
Klasifikace mutací: – genové
– chromozómové
– genomové
- spontánní x indukované
Nahodilé, vznikají bez záměrného zásahu člověka, nízká četnost, ale vlivem zhoršujícího se prostředí rostou x záměrně vyvolané člověkem – mutageny.
gametické x somatické
Vnikají v gametách, tam kde se diferencují pohl. buňky – hemofilie x vznikají v somatických buňkách
dominantní x recesivní (1:100)
přímé x zpětné
- morfologické, biochemické, podmíněné…
Mutace často vedou k zablokování metabolických drah (albinismus, fenylketonurie).
Genom všech organismů je denně poškozován mnoha faktory vnějšího prostředí a produkty vlastního metabolismu. V lidské buňce vzniká v důsledku toho denně asi 100000 poškození DNA. Buňka má k dispozici mnoho opravných a kontrolních mechanizmů (DNA-polymeráza je hlavním z nich).
Pleiotropní účinek – jedna změna na chromozomu nebo genu způsobí většinou více (viditelných) chyb
v celém organizmu. Postiženo je více funkcí nebo částí těla.
SPONTÁNNÍ MUTACE
Vznikají přesmyky bází (substituce = nahrazení, inverze = přetočení, delece = vymizení…)
Poškozením DNA volnými kyslíkovými radikály. Ionizující záření.
Faktory ovlivňující vznik spontánních mutací: Přesnost replikace DNA
Účinnost opravných mechanizmů (DNA-polymeráza)
Míra expozice (vystavení) mutagenním látkám
INDUKOVANÉ MUTACE
Vyvolané mutageny – fyzikální, chemické, biologické
- Fyzikální mutageny
- Ionizující záření – rentgenové, gama a kosmické záření, vyvolává zlomy v DNA, toto záření má
vysokou energii a využívá se v lékařství, proniká hluboko do tkání
Akutní nemoc z ozáření: Dřeňová forma – poškození kostní dřeně – nevolnost,útlum krvetvorby.
Střevní forma – kritickým orgánem je sliznice krvavé průjmy
Nervová forma – zmatenost, křeče, bezvědomí, smrt
- Neionizující záření – UV, tvorba dimerů tyminu – narušují proces replikace DNA, toto záření má nižší
energii, proniká jen do svrchních vrstev pokožky a buněk, v DNA tím dochází
k mutacím (vznik nádorů kůže, předčasné stárnutí kůže, poškození očí, suprese
imunitního systému = potlačení).
Stupeň poškození DNA odpovídá dávce absorbovaného ozáření.
- Chemické mutageny
Ovlivňují strukturu DNA, poškozují buněčný aparát, který zajišťuje rovnoměrné rozdělení genetické informace, látky vyvolávají mutace i v nereplikující se DNA.
Alkylační látky, kys. dusitá – mění báze na jiné látky nebo jiné báze (C→U),
Oxidační činidla (peroxidy, kys. radikály), Kolchicin, org. rozpouštědla, léky, barviva, pesticidy (DDT).
Alkylační činidla (yperit = hořčičný plyn – dichlordiethylsulfid, poprvé použit v Belgii za I.sv.v.),
mutagenní analogy bází – začleňují se do DNA a způsobí chybné párování.
Polycyklické aromatické uhlovodíky – vznikají spalováním pevných paliv nebo kouřením cigaret. Po vstupu
do organismu dochází k metabolické přeměně na reaktivní produkty (epoxydy). Jejich molekuly
se vážou na báze NK.
- Biologické mutageny
- Viry (některé viry mění DNA, jsou schopné i zpětné transkripce – z RNA na DNA), začlenění DNA do
hostitelské DNA.
- Transponovatelné elementy = transpozóny – oblasti DNA, které se mohou přemisťovat z jednoho
místa genomu na jiné, inzerce (vložení) transpozónu může gen inaktivovat (vypnout funkci).
- GENOVÉ MUTACE (BODOVÉ)
Je to záměna nebo poškození proteinu, špatné párování bází, záměna bází…
- substituce – náhrada: Tranzice (A-G; C-T)
Transverze (purin-pyrimidin)
Transpozice (změna pořadí na jednom vláknu)
Inverze – přetočení
Může vznikat Srpkovitá anémie = drepanocytóza – autozomálně recesivní, postihuje obyvatelstvo rovníkové Afriky, občas Středomoří a Indii. Červené krvinky mají abnormální srpkovitý tvar – defektní forma hemoglobinu. Je zaměněn usek GAG za GUG – mění to smysl kodonu – vzniká jiná AK. Dochází ke špatnému přenosu kyslíku, anemii a krevním sraženinám.
- delece – vymizení úseku
- inzerce – vložení nového úseku
Duplikace – zdvojení úseku, Amplifikace – znásobení určitého úseku.
Důsledky mutací: a) mění smysl kodonu (vzniká jiná aminokys.)
- b) nesmyslný kodon (vzniká stop kodon – nefunkční protein)
- c) mlčící kodon (jiný kodon než by tam měl být, je čtecí – označuje stejnou AK)
- d) posunové mutace – posuny čtecího rámce – při deleci a inzerci
- CHROMOZOMOVÉ MUTACE = ABERACE
Změny ve struktuře chromozomů = strukturní aberace
- delece – vymizení části chromozomu (z raménka) – terminální – ztráta konce raménka,
intersticiální – ztráta vnitřní části raménka. (Di Georgův syndrom – ch. 22)
- b) inverze – úsek chromozomu je převrácen
- c) inzerce – do chromozomu je včleněn nový úsek
- d) duplikace – zdvojení určitého úseku
- e) translokace – část je ch. je přenesena ze svého původního místa na jiné
tzv. Robertsonovská translokace – způsobuje Downův syndrom
Dojde k porušení meiózy a vniku vadných gamet, zygota pak není schopná života, jen kolem 1-5% dochází k letálnímu postižení a narození postiženého jedince, ve většině případů tělo vyvolá potrat.
- vrozené CHA: 50 – 60 % abortů (potratů) v I. trimestru
0,56 % živě narozených dětí s chromozomovou aberací (mutací) → psychomotorická
retardace, sterilita, hypoplazie varlat, obezita
- získané CHA (onkocytogenetika) → nádory (leukémie, nádory)
- GENOMOVÉ MUTACE
Mění se počet chromozomů = numerické aberace.
- ANEUPLOIDIE – změna počtu jednotlivých chromozomů, způsobuje vážné poruchy a neplodnost
Aneuplodní zygota vznikne z již zmutovaných gamet (spermie a vajíčko) 23p+24p =47; 22p+23p=45
monozomie 2n-1 (o 1 chromozom v páru méně) – Turnerův syndrom
trizomie 2n+1 (1 chromozom je v páru navíc např. tři 21.chromozomy = Downův syndrom)
tetrazomie 2n+2
- EUPLOIDIE – znásobení celé sady chromozomů (v jedné buňce nebo organismu je 2 x 23 páru)
Polyploidie – je častější u rostlin a je pro ně výhodná, hospodářský význam.
- Zvětšení plodů jahody, bezpeckový meloun, vznik nových druhů rostlin.
- Takto vytvořené organismy se nemohou pohlavně rozmnožovat – jsou sterilní.
- Pro rostliny to není problém, mohou se rozmnožovat i nepohlavně a vegetativně.
- Pro živočichy to znamená konec populace.
- Živočichové a člověk se mohou rozmnožovat jen pohlavně.
- U člověka bývá v 99% polyploidie zničena a tělo vyvolá potrat.
- U zvířat máme třeba mulu nebo mezka, ale jsou neplodní.
Strukturní a numerické aberace se zjišťují cytogenetickou
analýzou bílých krvinek. V těhotenství se provádí
prenatální vyšetření buněk plodové vody = amniocentéza.
Nejčastější důsledky mutací u člověka:
DOWNŮV SYNDROM
(47, +21, XX-XY) – počet chromozomů = 47, který chromozom je navíc = 21., postihuje muže i ženy XX+XY
Výsky 1:800, IQ 25-50, malá zavalitá postava, kulatý obličej, mongoloidní oči, široký kořen nosu, kožní řasa na zátylku, malá ústa, velký jazyk, opičí rýhy na dlani, srdeční vady, leukémie, alzheimer.
V ČR se ročně narodí asi 70 dětí. Do narození přežívá asi jen 25% zárodků. S věkem matky se pravděpodobnost zvyšuje.
EDWARDSŮV SYNDROM
(47, +18, XX-XY)
Věk matky nad 35 let, výskyt 1:7500, růstová retardace, protáhlá hlava, malá mozkovna, rozštěp patra, nízko posazené uši, srdeční vady, přežívá jen několik měsíců.
PATAŮV SYNDROM
(47, +13, XX-XY)
Výskyt 1:20000, těžká růstová a mentální retardace, malá hlava, kožní defekty ve vlasaté části hlavy, vady mozku, rozštěp patra, šestiprstost, kyklopie.
KLINEFELTERŮV SYNDROM
(47, XXY) (i 48,XXYY; 48,XXXY; 49,XXXXY)
Výskyt 1:1000, vysoká postava, porucha růstu vousů, ženská distribuce podkožního tuku, snížená funkce pohlavních žláz, neplodnost, zženštění, snížení intelektu.
TURNERŮV SYNDROM
(45, X)
Výskyt 1:4000, malá postava, špatné vyvinuté pohlavní žlázy, nízká porodní váha a délka, nízká vlasová hranice, kožní řasy na krku, plochý hrudník, malý vzrůst, neplodnost, neschopnost natáhnout paže v kloubech.
SUPERMUŽ SYNDROM
(47, XYY)
Výskyt 1:1000, vysoký vzrůst (nad 180), poruchy chování, nižší IQ, opožděný vývoj řeči, plodný.
SUPERŽENA SYNDROM
(47, XXX)
Výskyt 1:1000, vysoký vzrůst (nad 180), poruchy chování, nižší IQ, opožděný vývoj řeči, plodná.
DI – GEORGŮV SYNDROM
Nejčastější příčinou tohoto syndromu je delece na dlouhém raménku 22. chromozomu.
omezený vývoj brzlíku a příštítných tělísek. Narušen může být i vývoj štítné žlázy. Vrozené vady srdce a velkých cév a různé abnormality v obličejové krajině včetně rozštěpů. Relativně častá je i mentální retardace.
ANGELMANŮV SYNDROM
Delece na chromozomu 15. od matky.
Málo rozvinutá řeč, těžká mentální retardace, motorické problémy – strnulá chůze (připomínající pohyby loutky), bezdůvodné záchvaty smíchu.
PRADER – WILIHO SYNDROM
Delece na chromozomu 15. od otce.
Nezvladatelná chuť k jídlu, malý vzrůst, snížená plodnost a mírná mentální retardace, záchvaty vzteku, zúžená hlava v oblasti spánků, tenký horní ret.
CRI DU CHAT SYNDROM (syndrom kočičího mňoukání)
Delece na 5. chromozomu.
Pláč podobný kočičímu mňoukání, nízká porodní váha, potíže sání a polykání, „měsíčkovitý“ obličej, ústa s „dolu stočenými“ koutky, těžká psychomotorická a mentální retardace, chůze se rozvíjí až mezi 5. a 6. rokem života, hyperaktivita a ztráty pozornosti.
TAY – SACHSOVA CHOROBA
Těžká forma je smrtelná do 5 let života, slepota, hluchota, zpožděný mentální a fyzický vývoj, poruchy pohybu a polykání.
Srpkovitá anémie
CYSTICKÁ FIBRÓZA
Špatný gen na chromozomu 7. Autozomálně recesivní – AA zdraví, Aa přenašeči, aa nemocní.
Chronické onemocnění dýchacích cest, nadměrná sekrece slinivky, tvorba velkého množství hlenu.
Civilizační choroby s genetickým podkladem:
Většina onemocnění mají polygenní základ a jsou multifaktoriálně podmíněna. Při jejich vzniku se uplatňuje jak dědičná složka ta i vnější prostředí (strava, způsob života, infekce…). Cukrovka, nádory, srdeční a cévní choroby, rozštěp rtu a páteře.