Farmakochemie
Historie
- etapa přírodních léčiv (= léčiva první generace)
– využití empirické metody pokus – omyl
– účinky nejen léčivé (např. psychotropní)
– další poznatky toxikologické
– v Evropě tato etapa trvalo zhruba do 16. století
– znalost účincích koky, kurave (= šípový jed)
– nevýhoda: neznalost, nestálost chemických látek
- etapa chemiatrická (= léčiva druhé generace)
– vzniká obor iatrochemie – obor, kde k léčení se využívá chemických látek
– představitelem je P. A. Paracelsus – účinnost látky udává dávka
– do 18. století se využívali jednoduché sloučeniny Fe, Hg, Au, Ag, Pb, …
– na počátku 19. století se rozvíjí výroba organických látek izolované z rostlin
– Karl Wilhem Scheele – glycerol, kys. benzoová, jablečná, vinná, močová
– Friedrich Sertürner – izolace morfinu z opia (1803)
– průmyslová izolace chininu
- etapa chemická (= léčiva třetí generace)
– patří sem látky, které vznikly cílenou obměnou struktury sloučenin přírodního nebo syntetického původu o
známém biologickém účinku → farmakofor
– Ludwig Knorr – první chemik, který se o toto pokusil
– objevení prvních organických léčiv, které v přírodě nemají obdoby
– průmyslová syntéza kyseliny salicylové (1874)
– byly syntetizovány vitamíny a hormony (inzulín)
- etapa chemicko-biologická
– vytvoření nových oborů – biosyntéza, která využívala biologické procesy mikroorganismů → výroba ATB
– farmakologie
– QSAR (= Quantitative structure–activity relationship) – léky vzniklé touto metodou, vznikly
s využitím korelačních vztahů mezi strukturou a biologickou aktivitou sloučenin
– rozvoj biochemie objasnil podstatu transport, distribuce, metabolismu, vylučování, …
– podařilo se objasnit strukturu receptoru
Moderní léčiva
– kombinatoriální chemie – chemické knihovny
– systematické a pakované spojování vhodných typů stavebních bloků o různé struktuře
– dochází ke vzniku různých souborů látek o různém chemickém složení
– dokonalejší oblast hodnocení a testování léčiv
– správná výrobní praxe
Nanomedicína
– aplikace nanotechnologií v medicíně
– je založena na třech vzájemně se překrývajících a progresivně se rozvíjejících molekulárních technologií:
- Nanostrukturní materiály a zařízení
– zlepšování funkcí diagnostiky biosenzorů, cílené distribuce léčiv a vývoj inteligentních léků
- Molekulární medicína
– genomika (= využití umělých organismů)
- Molekulární stroje
– např. nanoboti, kteří umožňují prakticky okamžitou diagnostiku následovanou kauzálním zásahem
Farmokochemie – úvod
– zabývá se výrobou a syntézou léčiv, jejich výzkumem
– zajímá se o chemická léčiva a o pomocné látky
– obory přispívající: farmakologie, biochemie, toxikologie, analytická a organická chemie, molekulárních biologie
– termíny: léčivo – je přesně definované státem
– látka či její směsi, podávané pacientovi v profylaxi (= prevence), léčení či zmírnění nemoci
léčivá látka (= substance) – jedná se o látku přírodního či syntetického původu
– má farmakologické, imunologické nebo metabolické účinky
– liší se velikostí v závislosti na receptoru
pomocné látky – nemají terapeutický účinek
– přidávají se k léčivům, aby se usnadnila výroba, aplikace (emulgátory, plniva), zvýšení jakosti
(stabilizátory)
– mohou zvýšit biologickou dostupnost
– dělení: chemické – jedná se o látky, které nám zvýší objem léčiva, nebo nám ovlivní barvu, chuť
– např. škrob, gelový základ
technické – usnadňují nebo dokonce umožňují výrobu
– např. voda, rozpouštědla
lékové formy – přizpůsobení na požadovanou cestu a cíli a musí splňovat chemické a fyzikální vlasnosti
léčivý přípravek – připravují se jistým postupem z jedné nebo více léčivých látek do příslušné lékové formy (tablety, tobolky, mastě, gely, čípky, kapky, oleje, …)
– humánní nebo veterinární
léčivá látka + pomocná látka → léčivý přípravek
kys. acetylsalicylová + škrob → acylpyrin
Aplikace léčiv
– samotné léčivo nelze podat pacientovi, proto je upraveno do lékové formy
– formu volíme podle požadovaného účinku a mechanismu působení léku
– léková forma musí splňovat určitá kritéria, zejména by měla být zachována stabilita a přesné dávkování léčiva
- Perorální podání léku
– lék se podává ústy, kdy léčivo proniká do organismu resorpcí v trávicím traktu
– využití: tablety, tobolky, sirupy, kapky, roztoky, draže (= obdukety) – mají vrstvy ze sacharózy
– zvláštní aplikace: bukální – umístění léku mezi vnitřní sliznici úst a dásní
sublingvální – umístění léku pod jazyk
- Parenterální podání
– při této aplikaci se obejde trávicí a vylučovací soustava
– léčiva se aplikují injekčně nebo pomocí infuzí, tedy: intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně
– této aplikace využíváme, když potřebujeme navodit systémový nebo velmi rychlý účinek
- Lokální (= topické) podání
– léčiva se aplikují přímo na kůži nebo sliznice, dále do oka, nosu a ucha
– dochází tedy pouze k lokálnímu účinky, až na výjimky (náplast s hormonální antikoncepcí)
– využití: čípky, gely (hydrofilní charakter), mastě (lipofilní charakter), roztoky, kapky, …
– zvláštní aplikace: vaginální, transdermální a implantáty
- Rektální podání
– léčivo se aplikuje v podobě čípků do konečníků
– léčivo je umístěno do tukového obalu, který po aplikaci taje vlivem tělesná teploty
– nedochází k dráždění GIT
- Inhalační podání
– aplikace spočívá ve vdechování léků v podobě mlhy, dýmů nebo aerosolů
Proléčiva = profarmaka
– neúčinné prekurzory, které se během metabolických procesů změní na účinnou formu léku
– často se vyhýbáme vedlejším účinkům
– využívají se, aby účinkovali v potřebném místě použití
Výroba léčiv
– výroba probíhá ve farmaceutických závodech nebo v lékárnách (= magistraliter)
dělení chemických léčiv podle biologického působení
– látky, které nahrazují chybějící látky v organismu
– hormony (inzulín, růstový) vitamíny, minerály, látky ovlivňující funkci buněk (antikoncepce), látky usmrcující infekční
onemocnění (ATB), látky zastavující dělení nádorů (cytostatika)
Základní pojmy z farmakologie
– obecná farmakologie se zabývá obecnými principy mezi organismy a léčivy
rozdělení: farmakokinetika – zabývá se osudem léčiv v organismu (procesy, které ovlivňují koncentraci léčiva na místě zásahu)
– zajímá ji závislost koncentrace/čas
farmakodynamika – zabývá se mechanismem účinku léčiv
Osud léčiva v organismu
- farmaceutická fáze – vede k uvolnění molekul léčiva z lékové formy
- farmakokinetická – organismus působí na léčivo
- farmakodynamická – léčivo působí na organismus
Farmakokinetická fáze
mechanismy transportu léčiv v organismu:
– transport látek po celém těle – krevní oběh, lymfatický systém
– látky jsou rozpustné ve vodě, nebo schopné se vázat na bílkoviny krevní plasmy (= globuliny)
– nutné překonat biologické membrány → cílová struktura zodpovědná za účinek léčiva
– biologická membrána – dvě vrstvy fosfolipidů
pohyby látek přes cytoplasmatickou membránu:
- pasivní přenos (= transport)
– např. difuze, osmóza
– z oblasti koncentraci do oblasti o nižší koncentraci → nevyžaduje dodávání energie
– závislost na lipofilitě látky (čím lipofilnější, tím snadněji překonává membránu)
- aktivní přenos (= transport)
– zprostředkován speciálními membránovými strukturami
– iontové kanály – lithný kation
– speciální nosič (glykoprotein)
– transport větších molekul (AMK, peptidů, cukrů)
– působí proti koncentračnímu spádu → nutnost dodání energie v podobě ATP
- exocytóza
– odstraňování odpadních látek z buňky (vezikuly)
- endocytóza
– dochází k vychlípení membrány
– do vzniklého prostoru se dostává tekutina (např. s léčivem)
– vezikul se oddělí od buněčné membrány
Osud léčiva po aplikaci
Organismus – jako systém propojených kompartmentů
kompartment = vzájemně propojené části, ve kterých jsou konstantní fyzikálně-chemické parametry, charakterizující
chování a pohyb léčiv
– pouze nevázané léčivo podléhá:
– farmakokinetickým procesů (absorpce, distribuce, biotransformace, eliminace)
– farmakodynamickým účinkům
Absorpce a distribuce léčiv
– proces (pohyb), při kterém se látka, v místě podání dostává do systémové cirkulace
– procesu odpovídá příslušná absorpční konstanta (ka)
– parametr: biologická dostupnost
– vyjadřuje množství látky, které přejde do systémové cirkulace
Distribuce
– ovlivňuje se vazba na proteiny krevní plasmy
– vazba na proteiny může limitovat koncentraci léčiv v cílové oblasti
– rozvoz, rozdělení látek po systémové cirkulaci
– při distribuci dochází k transportu látek přes bariéry, přičemž některé bariéry jsou nepropustné
– distribuční prostor: prostor, kam se látka může dostat přes bariéry
– parametr: distribuční objem
– vyjadřuje kapacitu distribučního prostoru
Biotransformace
– chemické reakce, které jsou katalyzovány biokatalyzátory (= vitamíny, hormony, enzymy)
– cílem celé biotransformace je přeměna látky (= léčiva) na látku rozpustnou ve vodě, kvůli lepší eliminaci
– obvykle biotransformace probíhá ve dvou fází
- fáze
– oxidační reakce (cytochrom P450) v játrech
– redukční reakce (nitoreduktáza) v endogenní sloučeninu (na původní, vlastní látku organismu)
– hydrolytické reakce (esterifikace, amidáza)
→ transformace látek na polárnější
- fáze
– syntetické (konjugační) reakce s vnitřními produkty normálního metabolismu
→ konjugáty bývají ve vodě rozpustné (pot, moč, stolice)
metabolity:
- metabolity vykazující stejný účinek jako účinná látka
- inaktivace, detoxikace metabolitu, vzniká neúčinnou látku
- aktivace metabolitu, vzniká účinná látka
- toxická látka (toxičtější než látka původní – methanol)
– jen ve velmi málo případech nedochází k biotransformaci
Eliminace
– vyloučení metabolitu léčiva z organismu
– parametr: eliminační poločas, eliminační konstanta, clearens
Klinická farmakokinetika
– účelem léčby je udržet v organismu, v systémové cirkulaci, po určitou dobu, určitou koncentraci léčiva
– léčiva se podávají v opakovaných dávkách
koncentrace:
– toxická
– efektivní
– minimálně efektivní
Farmakodynamika
dělení podle mechanismů:
- specifický mechanismus účinku léčiv
– interakce produktu farmakokinetické přeměny léčiva s receptory na struktuře buňky → biologické působení
– konečným výsledkem farmakodynamické fáze je změna funkce biosystému
efektor – systém, který se aktivuje po obsazení receptoru specifickou látkou – přenos signálu (= odezva)
navázání léčiva na receptor:
– slabé interakce – elektrostatické síly (ion – ion, dipól – ion)
– orientace molekuly léčiva
– konformační přizpůsobení tvaru receptoru
– fixace na receptor – vodíkové můstky, Van der Waalsovy síly, hydrofobní interakce
– komplex s minimálním obsahem Gibbsovy energie
– již se podařilo izolovat a charakterizovat receptor a určit jejich prostorovou strukturu → pozitivem pro vývoj léčiv
– přirozené ligandy receptorů v organismu (hormony, neurotransmitery)
receptor: – efektorové místo, kde dochází k navázání látek
– po obsazení receptoru ligandem se primární informace
mění na odezvu
– receptor je většinou umístěn v cytoplasmatické membráně
- receptor umožňující přenos iontů do buňky (a)
– pomocí otevíracích kanálů
- receptor aktivující enzym v buňce (b)
– dochází k tvorbě dalších poslů (= reakcí) = řetězová reakce
– např. steroidní hormony
- receptor aktivující enzymy v membráně (c)
– může ovlivnit enzymy uvnitř buňky
agonista – látky, které po navázání na receptor navodí podobný
účinek jako přirozený ligand
antagonista – látky, které brání navázání vlastních látek na receptor
ireverzibilní antagonista – látky, které obsadí receptor nevratně
reverzibilní antagonista – látky, které obsadí receptor pouze
na omezenou dobu
- nespecifický mechanismus účinku léčiv
– působení látky je způsobeno jen fyzikálně-chemickými vlastnostmi
– nejsou přesné požadavky na strukturu molekuly léčiva (téhož účinku lze dosáhnout s látkami s jiným složením)
– např. – těkavé lipofilní látky mohou vyvolat narkózu
– osmoticky aktivní látky neprostupují membránou, strhávají na svoji stranu a na sebe vodu, některé z nich lze použít jako projímadlo
– kyseliny a zásady se používají jako acida a antacida (látka na zvýšení a snížení tvorby žaludečních šťáv)
Vývoj nových léčiv
– operace, která trvá velmi dlouhou dobu (10-15 let)
Fáze výzkumu
– terapeutická i komerční hlediska
– výběr terapeutického zásadu
– volba metodik pro úvodní testování
– modifikace možných struktur
– biochemické testování in vitro, in vivo
→ preklinická fáze a klinická fáze
Preklinická fáze
– cílem je určit farmakokinetický a farmakodynamický profil:
– mechanismus účinku
– reakce na dávku a na koncentraci látky
– potenciální způsoby aplikace, lékové formy
– systémová farmakologie včetně účinku na klíčové orgány a fyziologickou odpověď
– farmakokinetiku – absorpci, distribuci, metabolismus, exkreci
Klinická fáze
– 1. podání léku zdravému člověku – vyberou se dobrovolníci, kterým je lék podán. Hodnotí se biologická dostupnost (zda se
lék dostává lék tam, kam má)
– orientační sledování farmakodynamiky – zda opravdu působí ten lék, jak má (jako analgetikum, antirevmatikum… např.
viagra byla původně vyvíjena jako lék proti angině pectoris)
– komparativní studie – částí pacientům je podáno testované léčivo a části placebo nebo již vyzkoušené léčivo. Podmínkou je
randomizace (náhodný výběr pacientů do skupin).
– postregistrační sledování – ověření účinků léčiva v široké klinické praxi.
Metody vyhledávání biologicky aktivních látek
– Metoda strukturních variací
– QSAR
– Orientační metody v hledání nových biologicky aktivních látek
– Molekulové modelování
– Kombinatoriální chemie
– Izolace látek z přírodních zdrojů
- Metody strukturních variací
– strukturní vzorec látky je rozdělen na fragmenty a zjišťuje se:
– která část je farmakofor
– která část je změnitelná bez ztráty účinku
– která část je postradatelná bez podstatného vlivu na biologickou aktivitu látky
Látka, na které se provádí strukturní obměny, se nazývá lead (leading structure)
Sleduje se zejména:
– rychlost vstřebávání léčiva v organismu
– pevnost vazby léčiva na bílkoviny
– schopnost léčiva podléhat biotransformačním přeměnám
– snadnost eliminace léčiva z organismu
– poměr biologické účinnosti léčiva k jeho toxicitě
Prostorové uspořádání jednotlivých funkčních skupin v molekule má zásadní vliv na její vlastnosti
– skupinové izomery
– polohové izomery – kyselina salicylová (antipyretikum, analgetikum), estery (dezinfekční látky a antiseptika PARABENY)
– geometrická izomerie – kyselina fumarová (dezinficiens do nápojů), kyselina maleinová (iritant – podporuje vyprazdňování)
– vyplívá z nemožnosti rotace okolo dvojné vazby → rozdílná chemická individua lišící se
fyzikálně – chemickými vlastnostmi i biologickými vlastnostmi
– chiralita (optická otáčivost) – Naproxen (S izomer je 28x účinnější než R), dextropopoxyfen (analgetikum)
– důkladné testování nových potenciálních léčiv s jedním a více stereogenními centry
– testuje se směs i každý stereoizomer zvlášť
– přednost registrace samotného eutomeru (stereoizomer chirálního léčiva s vyšší aktivitou)
Princip izosterie
– při nahrazení určitého atomu nebo skupiny
– odvozená sloučenina má podobné biologické vlastnosti
– za předpokladu zachování rozložení elektronové hustoty
– tvar molekuly ovlivňuje více biologickou aktivitu (ovlivnění dostupnosti na receptoru)
- QSAR
Quantitative structure – aktivity relationships
Kvantitativní vztahy mezi chemickou strukturou a biologickou aktivitou
Φ = f(x) x-rozdělovací koeficiend oktanol-voda, polarita, lipofilita
Návrh postupu QSAR
– syntetizujeme látky se stejným farmakoforem a ověříme biologickou aktivitu
– hodnoty udávající rozpustnost, reaktivitu a sterické vlastnosti zadáme do databáze, získáme hodnoty regresních koeficientů
– matematicky získáme maxima těchto hodnot
– syntetizujeme sloučeniny, jejichž struktura co nejlépe odpovídá těmto hodnotám
– ověříme biologickou dostupnost
- Orientační metody v hledání nových biologicky aktivních látek
– jedná se o metody, které umožňují rychlé vyhledávání nejúčinnější látky ve skupině analogů pomocí algoritmizovaných
rozhodovacích pravidel (např. Toplissovo operační schéma, simplexová metoda…)
- Molekulové modelování CADD
– interakce studovaných sloučenin (ligandů) s receptory
– použití matematických modelů
– podstatou je vytvoření 3D modelů příslušeného receptor. K tomuto modelu se pak navrhují potenciální farmakofory
s komplementární strukturou
– problém neznalost prostorového uspořádání cílových receptorů (n úrovni atomů, funkčních skupin)
- Kombinatoriální chemie
– je to systematické a opakované kovalentní chování vhodných typů stavebních bloků různé struktury, které vede ke vzniku
velkých souborů různých chemických sloučenin. Tyto soubory se nazývají chemické knihovny, knihovna peptidů – Robert
Bruce Merrifield
- Izolace látek z přírodních zdrojů
– izolace nových přírodních materiálů
– modifikace přírodních látek
– výroba syntetického léčiva s farmakoforem z přírodní látky